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Il caso dello studio cosmo dell’AISM: l’opinione delle associazioni. La lettera al ministro Balduzzi

Premessa

Qui di seguito verrà esposto il contenuto della lettera che le associazioni hanno portato al Ministro il 18.12.2012. Il caso dello studio Cosmo merita questo approfondimento. Per farsi poi una precisa idea dei protagonisti dello studio basta cliccare sul link ufficiale del sito del Congresso Ectrims 2012 per leggere i vistosi conflitti di interesse che emergono con notissime case farmaceutiche (molte delle quali produttrici dei farmaci attualmente in uso nella cura della Sclerosi Multipla:
http://registration.akm.ch/einsicht.php?xnabstract_id=158400&xnsprache_id=2&xnkongress_id=171&xnmasken_id=900

Purtroppo essendo stato eliminato tale documento (chissà come mai), potete farvi una idea sul conflitto di interessi della classe neurologica consultando questi link:
http://it.paperblog.com/sclerosi-multipla-ecco-i-conflitti-d-interesse-di-alcuni-noti-neurologi-italiani-2961294/

E anche:
http://mediterranews.org/2015/08/sclerosi-multipla-scoprite-quanto-le-case-farmaceutiche-hanno-pagato-i-neurologi-americani/

Sul piano scientifico/metodologico dello studio CoSMo.

CoSMo è il più ampio studio osservazionale e multicentrico sinora effettuato, avendo analizzato sonologicamente un totale di 1767 casi tra pazienti SM, controlli sani (HC) e pazienti con altre malattie neurologiche (OND). Vi hanno partecipato 35 centri italiani. Non si tratta del primo studio in cieco (Zivadinov nel 2011 aveva pubblicato uno studio23 sonologico in cieco su 499 soggetti attestante l’alta significatività della prevalenza CCSVI-SM), ma si tratta del primo studio che ha applicato un doppio livello di cecità nella lettura dei dati, la prima effettuata presso i centri locali dove sono state eseguite le indagini diagnostiche, la seconda effettuata da tre lettori centrali che hanno riletto gli esami per la loro valutazione finale. Cosmo è uno studio privato: per quanto sponsorizzato da una importante associazione di malati (AISM), non può costituire la base di opzioni di sanità pubblica se non trova solide conferme in studi di carattere pubblico ed indipendente. Rimandando ad un’analisi più approfondita ed esaustiva quando lo studio sarà pubblicato, sulla base dei dati finora disponibili, emergono alcuni evidenti punti critici:

La lettura dei dati

– L’analisi dei dati rilevati sui singoli centri fa emergere un’alta eterogeneità dei risultati ottenuti, poiché i CCSVI positivi variano da quasi 0 ad oltre il 60% segno evidente di una non omogenea applicazione del protocollo, o della metodica diagnostica, o dell’addestramento degli operatori. Sono risultate altamente significative le differenze tra centri diagnostici (p=0,013) e tra ecografi (p=0,011). Ciò può far supporre che i fattori tecnologici e un insufficiente addestramento CCSVI-specifico degli operatori abbiano potuto pesare in modo rilevante sul risultato finale.

– La lettura centrale dei dati rileva una quantità elevatissima di discordanze rispetto alle letture periferiche, ribassando la media di prevalenza della CCSVI negli SM drasticamente dal 15,89% al 3,26%. Circa lo 80% dei casi CCSVI-positivi localmente, risulta negativo centralmente (per brevità indichiamo questi casi, impropriamente, come “falsi positivi”). Un evento decisamente anomalo che confermerebbe, quantomeno, che qualcosa non abbia funzionato nelle letture locali e/o centrali. I ricercatori hanno giustificato l’elevato numero di “falsi positivi” adducendo l’ipotesi che sia venuta a mancare, nei centri locali, una assoluta cecità e che quindi i lettori locali siano stati influenzati dal contatto con il soggetto esaminato. Ma, analizzando con attenzione i dati, si nota che la lettura centrale rileva “falsi positivi” in misura pressoché costante (intorno allo 80%) nei tre gruppi in studio: pazienti SM, ove la prevalenza di CCSVI passa da 15,89% a 3,26%; pazienti con altre patologie neurologiche (OND), da 15,04% a 3,10%; soggetti sani (HC), da 11,97% a 2,13%); dunque la giustificazione data dai ricercatori non appare plausibile, essendo evidente che l’ipotizzata insufficiente cecità dei lettori locali avrebbe dovuto produrre uno scenario ben diverso: pochi “falsi positivi” tra i sani e molti “falsi positivi” tra i malati. La percentuale elevatissima di falsi positivi resta dunque senza una evidente spiegazione, che non sia la difformità sostanziale di criteri di valutazione degli esami tra lettori locali e lettori centrali. Segno evidente, di nuovo, di una non omogenea applicazione del protocollo, o della metodica diagnostica, o dell’addestramento degli operatori.

– La lettura centrale dei dati abbatte consistentemente i CCSVI positivi in tutti sottogruppi di pazienti SM: primari progressivi (PP), secondari progressivi (SP), recidivanti remittenti (RR), sindromi clinicamente isolate (CIS). Nel fare questo, la lettura centrale cancella il trend in ordine crescente delle prevalenze nei gruppi CIS->RR->SP->PP, che nelle letture locali era risultato altamente significativo; trend già segnalato da qualche altro autore, che suggerisce vi sia un qualche significato biologico in queste differenze. Il fatto che la lettura centrale annulli il trend di cui sopra, solleva ulteriori dubbi sulla validità metodologica della doppia lettura (locale e centrale) per un esame come il TCCS-ECD in cui l’interpretazione è strettamente legata al diretto controllo della operatività.

– Infine, notiamo che tra i 35 centri di ricerca che hanno partecipato allo studio Cosmo, ve ne sono alcuni che si erano già cimentati in studi sull’argomento CCSVI-SM, pubblicandone i risultati. E’ singolare il fatto che proprio da questi centri, per i quali è possibile supporre una qualche maggior dimestichezza con il problema, siano emersi risultati che contraddicono le conclusioni di Cosmo.

Citiamo a questo proposito:

– Istituto Neurologico C. Mondino, Pavia: Bastianello S. et al.24 in uno studio multicentrico (sei centri) rilevano una prevalenza complessiva di CCSVI positivi in pazienti SM dello 86%, con una variazione tra centri dal 74% al 96%.

– Centro Neurologico dell’Università di Bari: Ciccone MM et al.25 rilevano come un adeguato addestramento di due sonologi consenta di ridurre ad un livello trascurabile la variabilità tra osservatori; riscontrano inoltre che la presenza di malformazioni intraluminari sonologicamente rilevate è fortemente associata al reflusso venoso nelle vene intracraniche (p < 0,0001), ad altri singoli parametri sonologici della CCSVI e ad alcuni segni clinici della SM. Gli autori concludono evidenziando che la SM è fortemente associata alla CCSVI.

– Clinica Neurologica dell’Università degli Studi di Napoli Federico II: Mancini M. et al26 rilevano il 77% di CCSVI nei pazienti SM contro il 28% nei soggetti sani (p < 0.0001).

– Istituto di Scienze Neurologiche – Università degli Studi di Catania: Patti et al. 27 rilevano il 18.9% di CCSVI positivi tra i pazienti SM contro il 6.4% nei soggetti sani, differenza altamente significativa (OR 3.41; CI 1.63-7.13; p 0 0,001).

Le scelte metodologiche

– CoSMo è stato progettato e realizzato tutto all’interno della classe neurologica: il suo comitato scientifico ha una netta prevalenza di specialisti di estrazione neurologica e non include figure di estrazione vascolare o radiologi e le indagini diagnostiche sono state eseguite quasi esclusivamente da neurosonologi, preferiti rispetto ai sonologi di estrazione radiologica, nonostante esistessero in tutta Italia diversi centri radiologici di eccellenza già formati all’indagine della CCSVI. Questa gestione chiusa e sostanzialmente monodisciplinare di uno studio che, occupandosi di un tema che interessa diverse discipline scientifiche avrebbe dovuto essere invece multidisciplinare ed aperto, non può avere giovato al suo svolgimento.

– La scelta di subordinare le conclusioni dello studio alla lettura centrale ridimensiona fortemente per Cosmo il significato di studio “multicentrico”, essendo stato attribuito ai tre esperti lettori centrali un potere conclusivo eccessivo soprattutto tenuto conto delle caratteristiche dell’esame doppler.

– Invocare giudizi definitivi sulla base di uno studio diagnostico esclusivamente basato sul TCCS-ECD appare oggi impostazione obsoleta, visto l’ampio sviluppo della ricerca su nuove tecniche di diagnosi, sulla sicurezza della venografia con catetere, sulla sicurezza della angioplastica venosa; visto anche l’avvio di studi randomizzati controllati sulla efficacia della PTA in diversi paesi (Italia, USA; Canada), ove i rispettivi “Comitati etici” hanno ritenuto di dare l’assenso alla sperimentazione interventistica.

– Le prevalenze finali dello studio risultanti dalla lettura centrale dei dati appaiono in stridente contrasto con tutto quanto sino ad ora pubblicato in letteratura (meta-analisi canadese, venografie selettive, studi su flussi e perfusione, studi anatomopatologici).

In conclusione, sulla base dei dati sinora accessibili dello studio Cosmo, è nostra opinione che le modalità attuate nella doppia lettura in cieco degli esami, una possibile carenza di addestramento specifico alla rilevazione TCCS-ECD della CCSVI e le differenze di attrezzatura, abbiano prodotto risultati finali poco affidabili. E tutto questo fa inevitabilmente riecheggiare alla mente i rilievi di carenze metodologiche denunciati dal Prof. Zamboni quando si dimise nel 2010 dal gruppo di studio di Cosmo, prendendone nettamente le distanze.

Un documento congiunto viene firmato dalle associazioni: Aic Onlus, Assism Onlus, Isolaattiva Onlus, L’abbraccio Onlus, Ccsvi nella Sm Onlus, Fondazione SMuovilavita Onlus, SclerosiMultipla.com, Ccsvi Campania Onlus.